An investigation into the influence of cimetidine on the biovailability and pharmacokinetics of nifedipine and the importance of metabolic polymorphism on this interaction
Loading...
Date
1988-11
Authors
Du Plessis, Albertus Daniel
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
University of the Free State
Abstract
English: Nifedipine is a calcium channel blocker used in the treatment of stable, variant and unstable angina, mild to severe hypertension and Raynaud's phenomenon. Its disposition after oral administration is dependent on rate and extent of absorption, first-pass hepatic metabolism and oxidative phenotype of the subject.
Cimetidine is a third generation H2-receptor antagonist. It blocks histamine-induced gastric acid secretion and has also been shown to interact with the microsomal cytochrome P-450 linked monooxygenase system, thus inhibiting drug metabolism. It may thus be possible to seperate the inhibitory effect of
cimetidine on specific enzyme systems in the liver from its gastric H2-receptor antagonising effect.
The influence of cimetidine on the bioavailability and pharmacokinetics of nifedipine was investigated as well as the importance of metabolic polymorphism on such an interaction if it existed.
Twenty healthy, non-smoking male volunteers of which ten were known to be effective oxidisers of sparteine, nine non-metabolisers and one poor oxidiser, participated in the study.
Following an overnight fast, each subject was given a single AdalatR capsule containing 10mg nifedipine. Blood was taken at regular intervals and nifedipine plasma levels were determined by gaschromatography. The study was divided into four different profile days of which two were bioavailability and pharmacokinetic studies of nifedipine. During the other two days, these studies were repeated while the subjects were
at steady-state for cimetidine given as TagametR. During the latter two days nifedipine was taken with either 200ml of water or with 200ml of diluted hydrochloric acid (0.1% w/v; 0.028M). These two days were randomised.
The following pharmacokinetic parameters of nifedipine were calculated and compared for the different phases: Cmax, AUDC, t 1/2;z, Tmax, Cl-tot/f, MT-vsys and V-sys/f. Point estimates and 90% confidence intervals were calculated for the different phases.
Comparison of the two nifedipine-only phases suggests the existence of a large intra-subject variation in regard to Cmax and AUDC. This could be the result of a period effect and/or a carry over effect of cimetidine on nifedipine clearance which could still have been present after a 6 day wash-out period.
Cimetidine pre-treatment clearly and significantly increased Cmax and AUDC values of nifedipine. This is most probably because of an attenuated first-pass clearance of nifedipine by cimetidine.
Concomitant ingestion of diluted HCI and nifedipine in cimetidine pre-treated subjects, resulted in a significant reduction in the rate of nifedipine absorption when compared to the phase without HCI.
These findings can be interpreted to differentiate between cimetidine's effects on nifedipine kinetics given as AdalatR capsules, i.e. inhibition of gastric acid secretion and inhibition of the hepatic monooxygenase system.
Cimetidine pre-treatment had the effect of narrowing the coefficients of variation (CV) of nifedipine Cmax and AUDC. This could serve as a guideline in designing protocols for nifedipine bioavailability studies.
The ability of subjects to metabolise sparteine oxidatively is not correlated with their ability to eliminate nifedipine.
Afrikaans: Nifedipien is In kalsiumkanaal blokeerder wat in die behandeling van stabiele, Prinzmetal en onstabiele angina gebruik word asook vir matig tot erge hipertensie en Raynaud se verskynsel. Nifedipien se metabolisme na orale inname is afhanklik van die spoed en mate van absorpsie, eerste deurgangs effek en oksidatiewe fenotipe van die proefpersoon. Simetidien is In derde generasie H2-reseptor antagonis. Dit blokkeer histamien-geïnduseerde maagsuur sekresie. Dit is ook aangetoon dat daar In wisselwerking met die mikrosomale sitochroom-P-450-gekoppelde mono-oksigenase sisteem is. Sodoende word geneesmiddel metabolisme geïnhibeer. Dit kan dus moontlik wees om die inhibitoriese effek van simetidien op spesifieke ensiemsisteme van die lewer te skei van die gastriese H2-reseptor antagonisme. Die invloed van simetidien op die biobeskikbaarheid en farmakokinetika van nifedipien is ondersoek asook die belang van metaboliese polimorfisme op so 'n interaksie indien teenwoordig. Twintig gesonde, nie-rokende manlike vrywilligers is gebruik. Tien was effektiewe oksideerders van sparteïen, nege was nonmetaboliseerders en een was 'n swak oksideerder. Nadat al die proefpersone oornag gevas het, het elkeen een AdalatR kapsule met 10mg nifedipien gekryom te sluk. Bloed is gereeld getrek en nifedipien bloedvlakke is met behulp van 'n gaschromatografiese metode bepaal. Die ondersoek is in vier profieldae ingedeel. Tydens twee van hierdie dae is biobeskikbaarheid- en farmakokinetiese studies gedoen. Tydens die ander twee profieldae is hierdie studies herhaal, maar die proefpersone was op simetidien gelykvlak. Die simetidien is as TagametR gegee. Gedurende hierdie laasgenoemde dae, is die nifedipien met óf 200ml water óf 200ml verdunde soutsuur (0.1% w/v: 0.028M) geneem. Hierdie twee dae was gerandomiseerd. Die volgende farmakokinetiese parameters van nifedipien is bereken en vergelyk tydens die verskillende fases: Cmax, AUDC, t 1/2;z, Tmax, Cl-tot/f, MT-vsys en V-sys/f. Puntberamers en 90% vertrouensintervalle is bereken vir die vier fases. 'n Vergelyking van die twee fases waartydens nifedipien as enigste medikasie toegedien is, dui daarop dat daar 'n groot intra-individuele variasie bestaan met betrekking tot Cmax en AUDC. Dit kan moontlik wees as gevolg van 'n periode effek en/of 'n oordragingseffek van simetidien op nifedipien opruiming wat nog teenwoordig kon wees na 'n uitwasperiode van 6 dae. Simetidien gelykvlak het die Cmax- en AUDC-waardes van nifedipien duidelik en beduidend verhoog. Dit is mees waarskynlik as gevolg van 'n verlaagde eerste deurgangseffek op nifedipien wat deur simetidien veroorsaak is. Die gelyktydige inname van verdunde soutsuur en nifedipien in die persone wat op gelykvlak vir simetidien was, het tot 'n beduidende vermindering in die tempo van nifedipien absorpsie gelei wanneer dit met die fase sonder soutsuur vergelyk is. Volgens hierdie bevindings kan 'n mens die afleiding maak dat daar onderskei kan word tussen simetidien se effekte op nifedipien kinetika wanneer dit as AdalatR gegee word, naamlik dat maagsuursekresie sowel as die hepatiese mono-oksigenase sisteem geïnhibeer word. Die vooraf behandeling met simetidien het daartoe gelei dat nifedipien se koëffisiënt van variasie ten opsigte van Cmax en AUDC verminder het. Dit kan as moontlike riglyn gebruik word wanneer 'n protokol vir nifedipien biobeskikbaarheidstudies opgestel moet word. Die vermoë van die proefpersone om sparteïen oksidatief te metaboliseer stern nie ooreen met hulle vermoë om nifedipien te elimineer nie.
Afrikaans: Nifedipien is In kalsiumkanaal blokeerder wat in die behandeling van stabiele, Prinzmetal en onstabiele angina gebruik word asook vir matig tot erge hipertensie en Raynaud se verskynsel. Nifedipien se metabolisme na orale inname is afhanklik van die spoed en mate van absorpsie, eerste deurgangs effek en oksidatiewe fenotipe van die proefpersoon. Simetidien is In derde generasie H2-reseptor antagonis. Dit blokkeer histamien-geïnduseerde maagsuur sekresie. Dit is ook aangetoon dat daar In wisselwerking met die mikrosomale sitochroom-P-450-gekoppelde mono-oksigenase sisteem is. Sodoende word geneesmiddel metabolisme geïnhibeer. Dit kan dus moontlik wees om die inhibitoriese effek van simetidien op spesifieke ensiemsisteme van die lewer te skei van die gastriese H2-reseptor antagonisme. Die invloed van simetidien op die biobeskikbaarheid en farmakokinetika van nifedipien is ondersoek asook die belang van metaboliese polimorfisme op so 'n interaksie indien teenwoordig. Twintig gesonde, nie-rokende manlike vrywilligers is gebruik. Tien was effektiewe oksideerders van sparteïen, nege was nonmetaboliseerders en een was 'n swak oksideerder. Nadat al die proefpersone oornag gevas het, het elkeen een AdalatR kapsule met 10mg nifedipien gekryom te sluk. Bloed is gereeld getrek en nifedipien bloedvlakke is met behulp van 'n gaschromatografiese metode bepaal. Die ondersoek is in vier profieldae ingedeel. Tydens twee van hierdie dae is biobeskikbaarheid- en farmakokinetiese studies gedoen. Tydens die ander twee profieldae is hierdie studies herhaal, maar die proefpersone was op simetidien gelykvlak. Die simetidien is as TagametR gegee. Gedurende hierdie laasgenoemde dae, is die nifedipien met óf 200ml water óf 200ml verdunde soutsuur (0.1% w/v: 0.028M) geneem. Hierdie twee dae was gerandomiseerd. Die volgende farmakokinetiese parameters van nifedipien is bereken en vergelyk tydens die verskillende fases: Cmax, AUDC, t 1/2;z, Tmax, Cl-tot/f, MT-vsys en V-sys/f. Puntberamers en 90% vertrouensintervalle is bereken vir die vier fases. 'n Vergelyking van die twee fases waartydens nifedipien as enigste medikasie toegedien is, dui daarop dat daar 'n groot intra-individuele variasie bestaan met betrekking tot Cmax en AUDC. Dit kan moontlik wees as gevolg van 'n periode effek en/of 'n oordragingseffek van simetidien op nifedipien opruiming wat nog teenwoordig kon wees na 'n uitwasperiode van 6 dae. Simetidien gelykvlak het die Cmax- en AUDC-waardes van nifedipien duidelik en beduidend verhoog. Dit is mees waarskynlik as gevolg van 'n verlaagde eerste deurgangseffek op nifedipien wat deur simetidien veroorsaak is. Die gelyktydige inname van verdunde soutsuur en nifedipien in die persone wat op gelykvlak vir simetidien was, het tot 'n beduidende vermindering in die tempo van nifedipien absorpsie gelei wanneer dit met die fase sonder soutsuur vergelyk is. Volgens hierdie bevindings kan 'n mens die afleiding maak dat daar onderskei kan word tussen simetidien se effekte op nifedipien kinetika wanneer dit as AdalatR gegee word, naamlik dat maagsuursekresie sowel as die hepatiese mono-oksigenase sisteem geïnhibeer word. Die vooraf behandeling met simetidien het daartoe gelei dat nifedipien se koëffisiënt van variasie ten opsigte van Cmax en AUDC verminder het. Dit kan as moontlike riglyn gebruik word wanneer 'n protokol vir nifedipien biobeskikbaarheidstudies opgestel moet word. Die vermoë van die proefpersone om sparteïen oksidatief te metaboliseer stern nie ooreen met hulle vermoë om nifedipien te elimineer nie.
Description
Keywords
Cimetidine, Pharmacokinetics, Nifedipine, Drugs -- Metabolism, Dissertation (M.Med.Sc. (Medical Science))--University of the Free State, 1988