Genealogy of a cohort of South African families affected by fanconi anaemia, complemented by cytogenetic and melocular investigations
Loading...
Date
2000
Authors
Pearson, Thomas
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
University of the Free State
Abstract
English:Fanconi anaemia (FA) is a rare autosomal recessively inherited syndrome characterized
by various phenotypic abnormalities, which inevitably, eventuates in progressive bone
marrow failure. In the majority of cases a preliminary diagnosis of FA is based on the
above-mentioned two criteria. The lymphocytes show an increased sensitivity to
clastogenic agents such as diepoxybutane (DEB) and mytomycin C (MMC), resulting in
chromosomal aberrations. This analysis is mainly used for the verification of the clinical
diagnosis and screening purposes to identify family members who are possibly affected
by FA. The incidence of FA children under 16 years of age related to the white Afrikaansspeaking
(Afrikaner) South African population in the Orange Free State and Northern
Cape provinces is 1:22 000. Among South African Black populations and the rest of the
world the approximate incidence is 1:400 000. A founder effect has been postulated as
the reason for the high incidence among the white Afrikaans-speaking population.
In this study the clastogenic agent DEB was used and induced lymphocyte cultures were
evaluated for the presence of chromosomal instability in inherent FA affected
individuals. These patients were selected from only those families in which the FA
affecteds were sensitive against DEB. Prior to the cloning of the FANCA gene, in which
case if defective cause FA, a genealogical investigation was carried out on 12 FA
families to substantiate the hypothesis of a founder effect. This genealogical information
was then compared to the results of the molecular analysis as soon as the FANCA gene
was cloned and the Afrikaner mutations became known. An additional genealogical
investigation, relating to 13 supplementary FA parents known to be carriers of either the
types I or II mutation, was used to verify the original genealogical investigation. The cytogenetic results obtained in this study showed that it was not possible to
differentiate between obligate carriers and the control group, however, homozygotes
were clearly distinguishable from heterozygotes using only 20 metaphase spreads per
person. Furthermore, when the DEB sensitivity of a patient was high, the number of
unaffected cells observed in these FA patients was low. The initial genealogical investigation pinpointed a French Huguenot couple, Guillaurne
Nel (or Néel) and/or his wife Jeanne de la Batt, as possible candidates of the founder(s)
of FAin South Africa. If this couple is indeed one of the founders of FAin South Africa,
the same mutation (autozygosity of a gene) causing FA is suspected to occur in all their
FA affected descendants. However, four mutations were present in the affected
descendants, with one major mutation, a deletion stretching from exons 12 to 31 (type I),
occurring on 63% of chromosomes analyzed. A hypothesis is put forward that the type I
mutation is the original mutation, whereas the type II (deletion stretching from exons 11
to 17) and III (339811A) mutations, with a frequency of respectively 14% and 18%, were
introduced into the Afrikaner population at a later date. The second genealogical investigation once more confirmed the French Huguenot
couple Nel as possible founders of the type I Afrikaner mutation, however, the surname
du Preez also featured prominently as a possible founder. As a result of numerous
intermarriages, especially in the first few generations, it was not possible to distinguish
between these two surnames as possible founders of the Afrikaner type I mutation.
Genealogical investigations accentuated that either a VenterINel couple or an individual
named JP du Plessis as possible founder of the type II mutation. The relationship
between Nel and Venter could explain the occurrence of at least two mutations among
the affected descendants from the French Huguenot couple bearing the surname 'Nel'.
Afrikaans:Fanconi anerma (FA) is 'n skaars outosomaal resessief oorgeërfde sindroom wat gekenmerk word deur verskeie fenotipiese abnormaliteite, met pregressiewe beenmurgversaking die finale stadium van die siekte. In die meeste gevalle word bogenoemde twee kriteria gebruik vir die voorlopige diagnose van FA. Die limfosiete van geaffekteerde persone toon 'n verhoogde sensitiwiteit vir klastogeniese stowwe soos mitomisien C (MMC) of di-epoksie-butaan (DEB). Hierdie analise word dan hoofsaaklik gebruik ter bevestiging van die kliniese diagnose, asook die sifting van ander familielede met FA. Die voorkoms van FA onder die blanke Afrikaanssprekende (Afrikaner) kinders jonger as 16 jaar in die Vrystaat en Noord-Kaap, is 1:22 000, in vergelyking met 'n voorkoms van ongeveer 1:400 000 onder swart Suid-Afrikaners en ander bevolkingsgroepe in die res van die wêreld. Daar word gepostuleer dat 'n stigterseffek die oorsaak van die hoë voorkoms van FA onder die Afrikaner is. In hierdie ondersoek is gebruik gemaak van die klastogeen DEB, om chromosomale onstabiliteit in die limfosiete van moontlik aangetaste persone te identifiseer. Slegs families waar die aangetaste persone 'n sensitiwiteit tot DEB getoon het, is geselekteer. Aangesien die FANCA geen op daardie stadium nog nie gekloon was nie, is genealogiese data van 12 FA families gebruik om die moontlikheid van 'n stigterseffek te ondersoek. Nadat die FANCA geen gekloneer is, is die Afrikanermutasies wat in die FANCA geen identifiseer is, gebruik om die genealogiese data se akkuraatheid te toets. 'n Addisionele genealogiese ondersoek is daarna op 13 bykomende FA ouers waarby die Afrikaner tipe loftipe II mutasie teenwoordig was, uitgevoer. Met die sitogenetiese resultate kon geen onderskeid tussen verpligte draers en die kontrolegroep gemaak word nie, Die homosigote was duidelik onderskeibaar van heterosigote deur slegs 20 metafases per persoon te analiseer. Daar is dan ook gevind dat indien die pasiënt 'n verhoogde sensitiwiteit vir DEB toon, die aantal ongeaffekteerde selle wat voorkom, min is.Die aanvanklike genealogies ondersoek het getoon dat 'n Franse Hugenote-egpaar by name Guillaurne Nel (of Néel) en/of sy vrou Jeanne de la Batt, kandidate is vir die stigter(s) van FA in Suid Afrika. Indien dit wel die geval is, kan verwag word dat dieselfde mutasie (outosigositeit van 'n geen) by alle FA aangetaste nasate van die egpaar sal voorkom. Daar is egter vier verskillende mutasies by die geaffekteerde afstammelinge gevind, waarvan die tipe I, 'n delesie vanaf ekson 12 tot 31, op 63% analiseerde chromosome voorkom. Die hipotese word gestel dat tipe II ('n delesie vanaf ekson Il to 18) en tipe III (3398LlA), wat onderskeidelik op 14% en 17% van die chromosome wat ontleed is voorkom, later tot die Afrikanerbevolking toegevoeg is.Die resultate verkry met die tweede genealogiese ondersoek het weereens bevestig dat Of een Of beide lede van die Nel egpaar moontlik verantwoordelik was vir die voorkoms van die tipe I mutasie onder die Afrikanerbevolking. Die van du Preez het ook baie voorgekom en dit is moeilik 0111 te bepaal watter een van die twee egpare die stigter van die Afrikaner tipe I mutasie was, aangesien ondertrouery in die vroeë generasies 'n algemene gebeurlikheid was. Die stigter van die tipe II mutasie onder die Afrikaner was moontlik Of een van die egpaar VenterINel Of 'n indiwidu genaamd JP du Plessis. Die verwanskap tussen Venter en Nel kan moontlik verklaar waarom ten miste twee mutasies onder die ge-affekteerde nasate van die Franse Hugenote egpaar met die van Nel voorgekom het.
Afrikaans:Fanconi anerma (FA) is 'n skaars outosomaal resessief oorgeërfde sindroom wat gekenmerk word deur verskeie fenotipiese abnormaliteite, met pregressiewe beenmurgversaking die finale stadium van die siekte. In die meeste gevalle word bogenoemde twee kriteria gebruik vir die voorlopige diagnose van FA. Die limfosiete van geaffekteerde persone toon 'n verhoogde sensitiwiteit vir klastogeniese stowwe soos mitomisien C (MMC) of di-epoksie-butaan (DEB). Hierdie analise word dan hoofsaaklik gebruik ter bevestiging van die kliniese diagnose, asook die sifting van ander familielede met FA. Die voorkoms van FA onder die blanke Afrikaanssprekende (Afrikaner) kinders jonger as 16 jaar in die Vrystaat en Noord-Kaap, is 1:22 000, in vergelyking met 'n voorkoms van ongeveer 1:400 000 onder swart Suid-Afrikaners en ander bevolkingsgroepe in die res van die wêreld. Daar word gepostuleer dat 'n stigterseffek die oorsaak van die hoë voorkoms van FA onder die Afrikaner is. In hierdie ondersoek is gebruik gemaak van die klastogeen DEB, om chromosomale onstabiliteit in die limfosiete van moontlik aangetaste persone te identifiseer. Slegs families waar die aangetaste persone 'n sensitiwiteit tot DEB getoon het, is geselekteer. Aangesien die FANCA geen op daardie stadium nog nie gekloon was nie, is genealogiese data van 12 FA families gebruik om die moontlikheid van 'n stigterseffek te ondersoek. Nadat die FANCA geen gekloneer is, is die Afrikanermutasies wat in die FANCA geen identifiseer is, gebruik om die genealogiese data se akkuraatheid te toets. 'n Addisionele genealogiese ondersoek is daarna op 13 bykomende FA ouers waarby die Afrikaner tipe loftipe II mutasie teenwoordig was, uitgevoer. Met die sitogenetiese resultate kon geen onderskeid tussen verpligte draers en die kontrolegroep gemaak word nie, Die homosigote was duidelik onderskeibaar van heterosigote deur slegs 20 metafases per persoon te analiseer. Daar is dan ook gevind dat indien die pasiënt 'n verhoogde sensitiwiteit vir DEB toon, die aantal ongeaffekteerde selle wat voorkom, min is.Die aanvanklike genealogies ondersoek het getoon dat 'n Franse Hugenote-egpaar by name Guillaurne Nel (of Néel) en/of sy vrou Jeanne de la Batt, kandidate is vir die stigter(s) van FA in Suid Afrika. Indien dit wel die geval is, kan verwag word dat dieselfde mutasie (outosigositeit van 'n geen) by alle FA aangetaste nasate van die egpaar sal voorkom. Daar is egter vier verskillende mutasies by die geaffekteerde afstammelinge gevind, waarvan die tipe I, 'n delesie vanaf ekson 12 tot 31, op 63% analiseerde chromosome voorkom. Die hipotese word gestel dat tipe II ('n delesie vanaf ekson Il to 18) en tipe III (3398LlA), wat onderskeidelik op 14% en 17% van die chromosome wat ontleed is voorkom, later tot die Afrikanerbevolking toegevoeg is.Die resultate verkry met die tweede genealogiese ondersoek het weereens bevestig dat Of een Of beide lede van die Nel egpaar moontlik verantwoordelik was vir die voorkoms van die tipe I mutasie onder die Afrikanerbevolking. Die van du Preez het ook baie voorgekom en dit is moeilik 0111 te bepaal watter een van die twee egpare die stigter van die Afrikaner tipe I mutasie was, aangesien ondertrouery in die vroeë generasies 'n algemene gebeurlikheid was. Die stigter van die tipe II mutasie onder die Afrikaner was moontlik Of een van die egpaar VenterINel Of 'n indiwidu genaamd JP du Plessis. Die verwanskap tussen Venter en Nel kan moontlik verklaar waarom ten miste twee mutasies onder die ge-affekteerde nasate van die Franse Hugenote egpaar met die van Nel voorgekom het.
Description
Keywords
Genetics, Human, Fanconi anaemia, Cytogenetic, Molecular, Genealogy, Afrikaner, South Africa, Bone marrow -- Diseases, Genetic disorders, Thesis (Ph.D. (Neurology))--University of the Free State, 2000